Ainda que do ponto de vista técnico os AOCs pertençam ao grupo dos anticoncepcionais de alta eficácia quando usados correta e consistentemente, pelo fato do seu uso depender da atitude da usuária, a eficácia em uso rotineiro é menor e recai no grupo de média eficácia. A eficácia do método em uso correto e consistente é de 0,1 gravidezes por 100 mulheres no primeiro ano de uso (1 em cada 1.000). Em uso rotineiro, a eficácia é de 6 a 8 gravidezes por 100 mulheres no primeiro ano de uso.

A eficácia do método, para cada caso individual, dependerá fundamentalmente da maneira como a mulher toma as pílulas. Portanto, a orientação adequada é fundamental para que as mulheres usem o método corretamente.

Interações entre o etinilestradiol e outras substâncias podem diminuir ou aumentar as concentrações séricas de etinilestradiol, respectivamente. Concentrações séricas mais baixas deste hormônio podem causar maior incidência de sangramento de escape e irregularidades menstruais e, possivelmente, podem reduzir a eficácia do AOC. De acordo com os critérios médicos de elegibilidade da OMS (2000), as substâncias que podem reduzir a eficácia dos AOCs são rifampicina, griseofulvina e anticonvulsivantes (barbitúricos, primidona, fenitoína e carbamazepina).